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    Dal 22 febbraio 2020 in poi, diversi nomi di farmaci, più o meno pronunciabili, sono entrati quotidianamente nelle news in quanto coinvolti nei protocolli terapeutici per il trattamento di Covid-19. Come farmacia territoriale, primo punto d’accesso al professionista in ambito sanitario da parte del cittadino, abbiamo sentito di dare il nostro contributo, cercando di fare un po’ di chiarezza riguardo nomi poco comprensibili e notizie talvolta non del tutto fondate.

    Innanzitutto, vanno definiti i due principali termini per comprendere le fasi in cui i vari farmaci possono trovare utilità. Il virus che sta monopolizzando l’attenzione da più di due mesi è stato denominato Sars-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus-2); le complicanze in seguito a contagio da Sars-CoV-2 possono portare alla patologia respiratoria identificata come Covid-19 (Coronavirus Disease-19). Il trattamento farmacologico può concentrarsi inizialmente sul controllo della diffusione del virus e successivamente sul controllo dei sintomi scatenati dall’infezione.

    A oggi, nessun farmaco ha dimostrato di essere sicuro ed efficace per il trattamento di Covid-19 (NIH, 2020). Tuttavia, in alcuni casi si sono ottenuti risultati incoraggianti in studi di laboratorio o si è valutato il meccanismo d’azione di farmaci già esistenti. I medicinali utilizzati possono essere già in commercio per altre indicazioni terapeutiche, oppure ancora in fase sperimentale e resi eccezionalmente disponibili prima delle normali procedure per l’immissione in commercio; nel primo caso si tratta di uso off label del farmaco, nel secondo di uso compassionevole (AIFA, 2020).

    FARMACI CHE AGISCONO SULLA DIFFUSIONE DEL VIRUS

    Clorochina e Idrossiclorochina (via orale): l’utilizzo di questi due farmaci è noto da tempo: il primo è stato usato per anni per profilassi e trattamento della malaria, il secondo è attualmente commercializzato in Italia per la gestione dei sintomi dell’artrite reumatoide. Clorochina era stato già studiato ai tempi della diffusione di SARS nel 2003: la sua potenziale attività come antivirale si basa sulla capacità di impedire il legame del virus con il recettore responsabile dell’ingresso nell’ospite (Vincent et al., 2005; Liu et al., 2020). Clorochina raggiunge facilmente dosi tossiche e presenta effetti collaterali, soprattutto a livello cardiaco. Idrossiclorochina è un derivato meno tossico, il quale può dare benefici anche in fase di infiammazione polmonare; questo farmaco, infatti, modula il rilascio delle citochine, molecole prodotte dal sistema immunitario in risposta al virus che possono però generare di conseguenza un forte stato infiammatorio. L’uso dei due farmaci è off label, necessita di particolare attenzione nella prescrizione e dà ancora risultati contrastanti su pazienti affetti da Covid-19.

    Lopinavir/Ritonavir (via orale): si tratta di due farmaci antiretrovirali, utilizzati in combinazione per rendere attivo più a lungo il primo, Lopinavir. Il medicinale è indicato nel trattamento di infezione da HIV e usato come off label per Covid-19. Il suo meccanismo d’azione sfrutta la capacità di bloccare una proteasi, enzima che permette al virus di replicarsi, impedendo la proliferazione del virus nelle cellule ospiti (Dorward e Gbingie). Il farmaco può presentare effetti collaterali, soprattutto gastrointestinali, e un’associazione di altri due antiretrovirali, Darunavir/Cobicistat rappresenta un’alternativa in caso il paziente non tolleri il primo farmaco. Anche in questo caso, nonostante i buoni risultati in laboratorio e su modelli animali, non esistono prove solide a supporto del suo uso per il trattamento di Covid-19 (AIFA, 2020).

    Remdesivir (endovenoso): in corso di sperimentazione clinica e già utilizzato nel corso dell’epidemia di ebola del 2013-2016, Remdesivir è concesso in Italia per uso compassionevole anche nei pazienti, non incusi nella sperimentazione, che non hanno trovato beneficio da altri trattamenti, mentre è stato recentemente autorizzato negli Stati Uniti. Il farmaco agisce sui coronavirus, da studi in vitro, sostituendo una base virale e incorporandosi nel suo RNA; di conseguenza, la replicazione del virus si blocca (Amirian e Levy, 2020). Gli studi clinici attualmente in corso non confermano ancora una chiara efficacia su Sars-Cov-2.

    Favipravir: recentemente nelle (fake) news con il suo nome commerciale, Avigan, si tratta di un antivirale ad ampio spettro, in grado di bloccare la replicazione di virus a RNA. Il farmaco è commercializzato in Giappone in casi complicati di influenza come trattamento alternativo ad altri, vista la sua potenziale tossicità. In Italia, è in corso uno studio per valutarne sicurezza ed efficacia in pazienti colpiti da Covid-19 (FADOI, 2020).

    Azitromicina (via orale): in questo caso, il farmaco è un antibiotico comunemente utilizzato in infezioni delle vie respiratorie. La sua potenziale capacità di modulare la risposta immunitaria ha reso il farmaco d’interesse in alcuni studi, soprattutto in associazione con altre molecole. L’associazione con Clorochina, potenzialmente più efficace del singolo farmaco in casi di polmonite da moderata a severa, presenta tuttavia rischi di interazione ed effetti avversi che ne sconsigliano l’uso (AIFA, 2020)

    FARMACI CHE AGISCONO SUI SINTOMI

    Tocilizumab (infusione): in seguito alla prima fase di replicazione virale, qualora questa non venga controllata e causi complicanze, può verificarsi un forte stato infiammatorio a livello polmonare, causato dall’importante risposta immunitaria del paziente. In questo caso, diventa fondamentale controllare l’infiammazione per evitare ulteriori peggioramenti. Tocilizumab, conosciuto fin da metà marzo come “farmaco per l’artrite”, è un anticorpo monoclonale capace di legarsi selettivamente con interleuchina-6, citochina tra i principali responsabili dell’infiammazione, e modularne l’azione (Xu et al., 2020). Il farmaco è stato studiato proprio per questi motivi per il trattamento dell’artrite reumatoide ed è in fase sperimentale in Italia, con diversi centri ospedalieri coinvolti negli studi. Studi clinici dalla Cina hanno dato risultati incoraggianti ma non ancora sufficienti. Sarilumab condivide lo stesso meccanismo d’azione ed è in fase di sperimentazione in Italia.

    Eparine a basso peso molecolare (intramuscolare): il forte stato infiammatorio che caratterizza la polmonite da Covid-19 porta, nelle situazioni più gravi, anche a fenomeni di trombosi. L’utilizzo delle eparine è pertanto legato alle complicanze della malattia, sia in via preventiva in pazienti allettati, sia dopo aggravamento delle condizioni per evitare che il sangue coaguli fino a formare trombi (AIFA, 2020).

    L’uso del plasma da pazienti guariti è in corso di studio in Italia, in mancanza di farmaci o vaccini autorizzati, ma necessita di ulteriori studi. Questa pratica è già stata utilizzata con successo in malattie infettive in passato (SARS o influenza suina ad es.) o con meno successo in altre (Ebola). Dati da studi cinesi hanno fornito risultati promettenti, ma richiedono valutazioni legate al momento in cui il plasma viene prelevato e al trattamento dello stesso plasma prima della trasfusione (Duan et al., 2020); l’obiettivo è di ottenere una carica anticorpale alta senza mettere a rischio la salute del donatore.

    FARMACI DA (NON) INTERROMPERE

    Nel corso delle scorse settimane sono state rese note informazioni non corrette riguardo la necessità di interrompere l’uso di alcuni farmaci. In particolare, si è parlato spesso di una classe di farmaci per l’ipertensione, gli ace-inibitori, e alcuni antinfiammatori, Ibuprofene su tutti. Soprattutto nel caso degli antipertensivi, l’interruzione della terapia è assolutamente da evitare, in quanto porterebbe a rischi ben più importanti rispetto a teorici benefici, ipotizzati ma mai supportati da evidenze cliniche (Vadugathan et al., 2020). La correlazione tra Ibuprofene e peggioramento dei sintomi da Covid-19 è stata diffusa in quanto apparentemente riscontrata per altre forme di polmoniti; tuttavia, nemmeno in quei casi è chiaro se l’uso di ibuprofene fosse causa del peggioramento o se fosse stato assunto di conseguenza (Sodhi e Etiman, 2020).

    CONCLUSIONE

    Purtroppo, ciascuno dei farmaci citati in quest’articolo e destinati al trattamento di Covid-19 non presenta ancora un profilo di sicurezza ed efficacia adeguata. Oltre agli effetti collaterali di ognuno, vanno considerate attentamente le interazioni con altri farmaci già presenti nella terapia del paziente: il Liverpool Drug Interaction Group ha riassunto in maniera completa e dettagliata le varie possibilità d’interazione di questi farmaci. La speranza è che si possa ottenere sempre più successo con le sperimentazioni in corso e che si possa beneficiare molto presto di un vaccino efficace su Sars-CoV-2, fronte principale su cui la ricerca scientifica continua a concentrarsi.

    Federico Zerbinato

    BIBLIOGRAFIA

    AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA), 29/04/2020, 2020-last update, Farmaci utilizzabili per il trattamento della malattia Covid-19. Available: https://www.aifa.gov.it/aggiornamento-sui-farmaci-utilizzabili-per-il-trattamento-della-malattia-covid19 [04/30, 2020].

    AMIRIAN, S. and LEVY, J., 2020. Current knowledge about the antivirals remdesivir (GS-5734) and GS-441524 as therapeutic options for coronaviruses. One Health, 9, pp. Article 100128.

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    DUAN, K., ZHANG, H., QU, J., ZHOU, M., CHEN, L., HUANG, J., YU, X., LI, L., XU, Y. and YANG, X., 2020. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proceedings of the National Academy of Sciences, 117(17), pp. 9490-9496.

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    VADUGANATHAN, N., VARDENY, O., MICHEL, T., MCMURRAY, J., PFEIFFER, M. and SOLOMON, S., 2020. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. The New England Journal of Medicine, 382, pp. 1653-1659. .

    VINCENT, M., BERGERON, E., BENJANNET, S., ERICKSON, B., ROLLIN, P., KSIAZEK, T., SEIDAH, N. and NICHOL, S., 2005. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virology Journal, 2(69),.